13.07.2021

Что такое антитело-зависимое усиление инфекций

Колесниченко Ю.Ю., врач УЗД, www.uzgraph.ru

Метки: Последние публикации, дайджест, инфектология, новости

Содержание:

По данным публикации в Международном журнале Инфекционных Заболеваний (International Journal of Infectious Diseases) за ноябрь 2020г.: Antibody-dependent enhancement of coronavirus / Антитело-зависимое усиление коронавируса - внешняя ссылка

Основные моменты:

- На сегодняшний день известны пять механизмов антитело-зависимого усиления (АЗУ), причем наиболее частый эффект связан с FcγR;

- АЗУ было обнаружено как при коронавирусе тяжелого острого респираторного синдрома, так и при коронавирусе ближневосточного респираторного синдрома, но механизм не совсем ясен, разные исследования привели к разным мнениям;

- Многие ученые упоминали о потенциальном существовании АЗУ нового коронавируса 2019 года - коронавируса 2 с тяжелым острым респираторным синдромом;

- В самых последних исследованиях передачи инфекции в плазме крови выздоравливающих и применения инактивированной вакцины не сообщалось ни о каких случаях АЗУ.

Кратко

АЗУ существует у нескольких видов вирусов. Это отрицательно влияет на терапию антителами при вирусной инфекции. Этот эффект был впервые обнаружен у вируса денге и с тех пор описан также для коронавируса. На сегодняшний день быстрое распространение недавно возникшего коронавируса, тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2), вызывающего коронавирусное заболевание 2019 года (COVID-19), затронуло более 3,8 миллиона человек по всему миру. Новый коронавирус представляет собой серьезную проблему и вызвал волну паники. В этом обзоре суммированы АЗУ вируса денге и двух видов коронавируса. Сообщается о возможных решениях проблемы. Авторы публикации также предполагают, что АЗУ может существовать при SARS-CoV-2.

Вступление

Вирусная инфекция начинается с прикрепления вирусной частицы к цитоплазматической мембране на поверхности клетки - процесса, при котором поверхностный белок вируса уникальным образом связывается со специфическими рецепторами на клетке-хозяине. Чтобы заблокировать прикрепление вируса к клеткам-мишеням, секретируются антитела, которые специфически нацелены на поверхностные белки вируса, которые связывают и нейтрализуют вирусы, ослабляя их инфекционную способность. Однако у некоторых вирусов связывание специфических антител с вирусными поверхностными белками может вместо этого способствовать вирусной инвазии в определенные типы клеток и усиливать вирусную инфекцию. Этот эффект называется антитело-зависимым усилением (АЗУ) (Taylor et al., 2015). АЗУ происходит в двух основных случаях: (1) когда вирусоспецифическое антитело способствует проникновению вируса в моноциты / макрофаги и гранулоциты хозяина, и (2) когда оно усиливает вирусную инфекцию в клетках посредством взаимодействия с рецептором Fc (FcR) и / или рецептором комплемента. В большинстве случаев важную роль играет усиление связи между вирусами и клетками-мишенями. АЗУ было идентифицировано более чем при 40 типах вирусов. Эти вирусы имеют несколько различных антигенных эпитопов, некоторые из которых индуцируют нейтрализующие антитела, а некоторые стимулируют усиленные антитела. Обычная вакцина показала слабый профилактический и терапевтический эффект на эти вирусы (Wang et al., 2016), а в некоторых случаях также было показано, что она повышает восприимчивость вакцинированных.

Механизмы антитело-зависимого усиления

До сих пор исследования предполагали, что существует пять механизмов, лежащих в основе АЗУ, и что различные вирусы работают по разным механизмам и не обязательно поддерживаются одним механизмом.

Первый механизм АЗУ зависит от FcR. FcR в основном распределяются на иммунных клетках и представляют собой рецепторы, нацеленные на участки Fc на антителах (Dustin, 2016). В этом FcR-опосредованном АЗУ вирусный поверхностный белок объединяется с антителом с образованием комплекса вирус-антитело. Комплекс усиливает вирусную адгезию за счет взаимодействия части Fc на антителе и его рецептора на поверхности определенных клеток. Этот механизм был обнаружен у вируса Западного Нила, вируса денге и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Среди них денге является заболеванием, на которое чаще всего влияет АЗУ (de Alwis et al., 2020). Это одно из заболеваний, у которых наблюдаются самые ранние АЗУ (Dustin, 2016), а также самая быстрорастущая глобальная эпидемия.

Денге, как правило, является самоизлечивающимся заболеванием; однако повторная инфекция вирусом денге может протекать как более тяжелое заболевание. Существует четыре серотипа вируса денге: DENV1, DENV2, DENV3 и DENV4. Между четырьмя серотипами отсутствует перекрестная иммунная защита, что означает, что антитела, индуцированные одним серотипом, не действуют на другие. Когда дело доходит до повторной инфекции, если человек инфицирован вирусом того же серотипа, полученные ранее антитела могут быстро нейтрализовать вирус. Однако, если человек инфицирован вирусом другого серотипа, эти антитела не только не смогут нейтрализовать вирус, но даже могут способствовать проникновению вируса через участки Fc антитела и увеличивать виремию in vivo. Это было подтверждено исследованиями с использованием DENV-4 и DENV-2 для последовательного заражения Macaca mulatta (макак-резус). При АЗУ вируса денге после присоединения поверхностных белков вируса к антителам участки Fc на антителах связываются с клетками, несущими FcγR. Затем комплексы вирус-антитело собираются на поверхности клетки с помощью FcγRIIA, тем самым способствуя проникновению вируса и повышая инфекционность. Во время этого процесса также происходит подавление антивирусных генов. Взаимодействие между клеткой-хозяином и вирусом во время репликации вируса помогает вирусу избежать противовирусного и иммунного ответа хозяина (Morrone and Lok, 2019). Моноциты и Т-лимфоциты чрезмерно активированы и секретируют больше цитокинов, что приводит к увеличению проницаемости сосудов и запускает геморрагическую лихорадку денге и синдром шока денге. Тем не менее, не все вторичные инфекции, вызванные вирусом денге, подвержены риску АЗУ (Wilder-Smith et al., 2019); соотношение антител к вирусу определяет, происходит ли это.

Только при титре, при котором ингибируется опосредованное FcγR проникновение вируса, изогенный серотип вируса денге может быть нейтрализован антителами. Кроме того, модификация связывающей области FcγR на участке Fc антитела устраняет его способность связываться с FcγR на клетках без изменения периода его полужизни, и это может эффективно снизить вирусную нагрузку и улучшить выживаемость. Также было показано, что перекрестное связывание FcγRIIB ингибирует АЗУ при инфицировании вирусом денге (Chan et al., 2011).

Второй механизм АЗУ зависит от C3. Комплемент C3 активируется классическим путем посредством связывания антитела с вирусным поверхностным белком, после чего взаимодействие между комплементом C3 и соответствующим рецептором усиливает вирусную адгезию в форме комплекса вирус-антитело-комплемент. Рецептор комплемента имеет более широкое распространение, чем FcR, включая иммунные клетки, фолликулярные дендритные клетки и гладкомышечные клетки (Dustin, 2016). В этом типе АЗУ молекулы C1q как часть комплемента C1 работают вместе с проферментом сериновой протеазы, C1r и C1s. Это зависит от ионов кальция. Затем, когда C1q связывается с антителом или комплексом антител, C1r и C1s отходят от C1q в результате индукции ингибитора C1 в плазме крови. Затем C1s расщепляет комплемент C2 и C4, позволяя C1q активировать комбинацию между удаленным эффекторным комплементом C3 и его рецепторами на клетках. Таким образом вирусы связываются с рецепторами комплемента. Этот механизм лежит в основе АЗУ как у вируса Западного Нила, так и у ВИЧ.

Третий механизм АЗУ зависит от C1q. Комплексы вирус-антитело объединяются с помощью C1q, способствуя слиянию между вирусной капсулой и клеточной мембраной посредством отложения комбинации C1q и его рецептора (von Kietzell et al., 2014). Тесное связывание двух или более мономерных антител IgG и специфических эпитопов позволяет C1q связываться с участками Fc антитела, что вызывает образование комплекса вирус-антитело-C1q. Комплекс связывается с рецептором C1q на клетках, инициирует внутриклеточный сигнальный путь, а затем способствует связыванию вируса и его специфического рецептора, а также эндоцитозу клеток-мишеней. В некоторых случаях C1q напрямую связывается с gp41, одним из гликопротеинов на внешней мембране вируса во время ВИЧ-инфекции. Рецепторы C1q обнаружены не только на воспалительных моноцитах / макрофагах, но также распределены на многих различных типах клеток, включая нейтрофилы, В-клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки. Следовательно, этот опосредованный C1q АЗУ объясняет, почему противовирусная сыворотка на ранних стадиях может усиливать инфекцию в немоноцитах. Этот механизм также используется вирусом Эбола.

Четвертый механизм АЗУ - подавление экспрессии противовирусных генов посредством стимуляции и усиления определенных эффектов клеток-мишеней, таких как эндоцитоз (von Kietzell et al., 2014). Этот механизм был идентифицирован у вируса Росс-Ривер. В ходе этого механизма вирусы полагаются в основном на рецепторы Fc для проникновения в клетки в форме АЗУ, в то время как нормальное проникновение вируса через связывание с вирусным рецептором снижается. Это происходит при репликации вирусов, что приводит к подавлению антивирусных генов, таких как гены фактора некроза опухоли (TNF) и индуцированной синтазы оксида азота, тем самым помогая вирусу в иммунологическом ускользании (Mahalingam and Lidbury, 2002). Аналогичные пути наблюдались и в отношении вируса денге.

Пятый механизм АЗУ - усиление слияния вирусов и клеток за счет изменения конформации вирусного белка за счет его связывания с антителом. Это было обнаружено Sullivan at al. при ВИЧ-инфекции. Моноклональные антитела распознают гликопротеин gp120 на внешней мембране ВИЧ и объединяются с одной из его субъединиц в субнейтрализующей концентрации. Затем это вызывает конформационные изменения в остаточных субъединицах и способствует слиянию мембран вирусов и клеток-мишеней за счет активации вирусного гликопротеина. Специфическое антитело к gp120 будет также регулировать взаимодействие между gp120 и вирусным лигандом CCR5 (Guillon et al., 2002).

АЗУ при коронавирусе

АЗУ и его механизмы при коронавирусной инфекции

Было доказано, что несколько различных видов коронавируса вызывают заболевания у млекопитающих и птиц. Известно, что семь из них заражают людей, в том числе коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), возбудитель коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19), который поразил весь мир в этом году. Четыре из оставшихся шести просто вызывают симптомы простуды; это человеческий коронавирус 229E, NL63, OC43, HKU1 (Fung and Liu, 2019). Все они известны как эндемики. Последние два - это хорошо известные и высокопатогенные бета-коронавирусы, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV). Оба они могут вызвать смертельную инфекцию у людей с симптомами, включая синдром острого респираторного дистресс-синдрома (Takano et al., 2019). В начале прошлого века исследователи обнаружили у животных коронавирусы, такие как кишечный коронавирус кошек. Это используется АЗУ из-за неэффективных антител (Takano et al., 2019), что приводит к обострению симптомов заболевания. Антитела к вирусу инфекционного перитонита кошек также усиливают инфицирование моноцитов. В последующих исследованиях было последовательно подтверждено, что АЗУ SARS-CoV и MERS-CoV также возникают с разными механизмами. Еще предстоит выяснить, работает ли АЗУ при других типах коронавирусных инфекций. В отличие от вируса денге, АЗУ при SARS и MERS не вызывается штаммом гетеровируса, однако ясно, что эффекты обоих имеют негативные последствия для человеческого организма и, вероятно, являются препятствием для разработки вирусных вакцин (Yong et al., 2019).

Согласно предыдущим исследованиям человеческих коронавирусов SARS-CoV и MERS-CoV, механизмы АЗУ отличаются от таковых у вируса денге, который более тесно связан с существованием различных подтипов штамма вируса. Оба вида коронавируса человека проникают в клетки с помощью FcR. SARS-CoV вызывает усиленное повреждение легких, вызывая гипериммунитет за счет взаимодействия антител и FcR, что изменяет функции макрофагов (Liu et al., 2019). Что касается MERS-CoV, это способствует проникновению вируса за счет индукции связывания между антителами и FcR, что аналогично традиционному пути проникновения вируса (Wan et al., 2020). В противном случае эти процессы в двух коронавирусах связаны с титрами и составом антител.

АЗУ при тяжелом остром респираторном синдроме

SARS-CoV проникает в клетки-хозяева, узнавая и связываясь со своим вирусным рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) классическим путем, в то время как антитела нейтрализуют вирусы, блокируя взаимодействие вирусных шиповых белков и АПФ2. Этот блок был подтвержден в типе человеческих антител, извлеченных из библиотеки антител неиммунных людей в начале 2004 г. (Sui et al., 2004). Затем в 2007 году Yiu Wing Kam et al. исследовали, могут ли антитела против вирусного спайкового белка SARS-CoV индуцировать проникновение вируса в FcR-несущие клетки и вызывать АЗУ (Kam et al., 2007). Результаты показали, что эти антитела увеличивают аффинность SARS-CoV к клеткам, несущим FcγRII. Это увеличение опосредуется Fc-частью антитела против спайков и FcγRII на клетках, в то время как АПФ2 не требуется в этом процессе. Более позднее исследование Jaume et al. в 2014 году показало, что антитело против вирусного шипового белка SARS-CoV усиливает инфекцию в отношении моноцитов и лимфоцитов, оба из которых не экспрессируют вирусные рецепторы (Yip et al., 2014). Это соответствовало результатам команды Yiu Wing Kam. В том же году исследования, проведенные командой Chen and Huang, показали, что АЗУ в основном вызывается разбавленными антителами против белков-шипов, а не нуклеокапсидных белков (Wang et al., 2014). Эти исследования также продемонстрировали, что антитела против спайков вызывают АЗУ во время инфекции SARS-CoV, и этот эффект в основном работает в иммунных клетках. В 2018 году макака-резус использовалась в качестве модели на животных для изучения взаимосвязи между АЗУ и титром антител, индуцированным вакциной. Результаты показали, что вакцины, которые вызывают низкие титры антител, могут не вызывать АЗУ после заражения SARS-CoV (Luo et al., 2018), тогда как сильно разбавленная сыворотка может, в свою очередь, способствовать инфекционности вируса.

Вплоть до 2019 года механизм АЗУ при SARS-CoV оставался неясным. Затем Chen et al. подробно изучили механизм действия, вызванного вирусным спайком SARS-CoV, используя китайскую обезьяну-резус в качестве модели на животных. Эта команда разработала первую вакцину против SARS в 2005 году, которая кодирует полный вирусный спайк SARS-CoV в модифицированном аттенуированном векторе поксвируса. В 2019 году было проведено исследование для изучения вакцины. Было обнаружено, что он индуцирует выработку большого количества нейтрализующих антител (S-IgG) вскоре после инъекции. Хотя эти антитела могут эффективно снижать вирусную нагрузку в верхних дыхательных путях, они также усиливают повреждение легких. Обнаружена положительная корреляция между количеством нейтрализующих антител в сыворотке и степенью патологического повреждения легких. Дальнейшие исследования показали, что вирус проникает в макрофаги с помощью FcR во время АЗУ (Liu et al., 2019).

Есть два основных типа макрофагов. Один из них - это классически активированный макрофаг (M1), основная функция которого включает секрецию провоспалительных факторов и опосредование защиты хозяина от различных бактерий, простейших и вирусов. Этот тип макрофагов обладает сильной способностью убивать микроорганизмы. Однако это свойство также может вызывать повреждение тканей. Другой тип макрофагов - это альтернативно активированный макрофаг (M2), который выполняет противовоспалительные функции и в большинстве случаев регулирует заживление ран. Антитело против спайка SARS-CoV изменяет функцию макрофагов M2 посредством связывания с FcR. Эндоцитоз гликопротеина и иммунодепрессия в макрофагах ослабляются, а обогащение цитокинами увеличивается. Макрофаги M1, которые должны восстанавливать патологическое повреждение в легких, затем превращаются в клетки, способствующие воспалению. Это преобразование частично зависит от роли FcγR (Liu et al., 2019).

Применение блокатора FcR эффективно подавляет секрецию провоспалительных факторов. Сравнение патологического повреждения и концентрации нейтрализующих антител в сыворотке между умершими и выздоровевшими пациентами привело к выводам, согласующимся с выводами, полученными на животных моделях (Liu et al., 2019). Однако результаты Jaume et al. в 2016 году отличаются; они предположили, что воспалительный ответ в макрофагах слегка изменяется во время АЗУ SARS-CoV (Yip et al., 2016). Эти исследования подтвердили наличие эффекта у вируса и предоставили идеи для устранения негативных последствий АЗУ во время лечения вирусной инфекции.

АЗУ при ближневосточном респираторном синдроме

Белок-шип, закрепленный на цитомембране, вызывает проникновение коронавируса в клетки-хозяева. Эктообласть спайкового белка состоит из рецепторсвязывающей субъединицы S1, места расщепления S1 / S2 и слитой с мембраной субъединицы S2. Рецептор-связывающие области на каждой субъединице S1 индуцируют распознавание рецептора, в то время как субъединица S2 обладает местом расщепления S2', который позволяет ее гидрофобной аминокислоте вставляться в клетки и опосредует слияние вирусной оболочки и клеточной мембраны. Вирусным рецептором MERS-CoV на клетках является дипептидилпептидаза 4 (DPP4). Во время упаковки вируса MERS-CoV спайковый белок расщепляется. Субъединица S1 в белке-шипе связывается с DPP4 и стабилизирует место связывания рецептора, что способствует конформационному изменению белка-шипа. Последовательное расщепление мест ферментативного расщепления S1 / S2 и S2' протеазой хозяина приведет к удалению субъединицы S1 и изменению конформации субъединицы S2, что постепенно вызывает слияние мембран вируса и клеток-хозяев. Нейтрализующее моноклональное антитело, которое специфически действует против места связывания рецептора на белке вирусного шипа MERS-CoV (Mersmab1), может блокировать классическую вирусную инвазию, оспаривая место связывания вирусного шипа против DPP4 (Du et al., 2014).

MERS-CoV был впервые обнаружен в 2012 году, поэтому до сих пор не проводилось много исследований АЗУ MERS-CoV. Макака-резус была первой животной моделью, принятой для разработки вакцины MERS-CoV. Исследования Tseng et al. в 2016 году впервые сообщили, что инактивированная вакцина MERS может привести к гиперчувствительной патологии легких, аналогичной таковой при SARS. Хотя вакцина вызвала выработку нейтрализующих антител, а также уменьшила количество вирусов в легких, она вызвала усиление мононуклеарной инфильтрации. Увеличение количества эозинофильных гранулоцитов способствует секреции интерлейкинов IL-5 и IL-13. Это произошло только при посредничестве инактивированной вакцины. Таким образом, причиной АЗУ во время лечения вакциной могут быть вирусные компоненты или контаминанты. Еще одним важным подтверждением АЗУ при MERS-CoV является обнаружение того, что воспалительная реакция, вызванная вирусом, усугубляет симптомы (Prescott et al., 2018). Только в 2020 году исследователи впервые всесторонне раскрыли механизм АЗУ MERS-CoV in vitro. Только Mersmab1 с полной структурой может индуцировать непрямое взаимодействие между вирусным спайковым белком и FcR на клетках. Это помогает вирусу проникать в клетки, несущие FcR, в то же время ингибируя его проникновение в клетки, экспрессирующие DPP4, тогда как остаточная часть Fc антитела индуцирует проникновение вируса в клетки, экспрессирующие DPP4. Поступление вируса при АЗУ, аналогичное таковому при классическом пути, также было продемонстрировано в MERS-CoV. Оба пути проникновения вируса индуцируются посредством воздействия на сайт S2' после конформационного изменения вирусного шипового белка (Wan et al., 2020).

Более того, доза антитела по-разному влияет на два типа проникновения вируса MERS-CoV, упомянутые выше. С увеличением дозы Mersmab1 меньшее количество вирусных частиц проникает в клетки, экспрессирующие DPP4, в то время как количество вируса, проникающего в клетки, несущие FcR, сначала увеличивается, а затем уменьшается. Исследователи дали разумное объяснение этому результату. Хотя антитело индуцирует непрямое взаимодействие между вирусным спайковым белком и FcR в низкой дозе, после достижения определенной концентрации оно блокирует FcR перед связыванием с вирусными спайковыми белками, тем самым блокируя непрямое взаимодействие (Wan et al., 2020). Следовательно, высокие дозы антител могут помочь снизить риск, связанный с АЗУ во время использования антител. Другие факторы, определяющие используемую дозу антитела, включают уровень экспрессии DPP4 и FcR в конкретных тканях. Также важно сродство между антителами и FcR.

Слияние мембран во время вторжения коронавируса требует активации протеазы хозяина, особенно лизосомальных протеаз. Было обнаружено, что несколько типов ингибиторов протеазы влияют на проникновение как DPP4, так и Mersmab1-зависимого вируса MERS в ходе исследования влияния ингибиторов пропротеинвертазы. Эти ингибиторы способствуют проникновению вируса в клетки, несущие DPP4, в отсутствие Mersmab1, тогда как они способствуют проникновению вируса в клетки, несущие FcR (Wan et al., 2020). Все эти исследования дали хорошие рекомендации по предотвращению АЗУ во время лечения инфекции MERS-CoV.

АЗУ может существовать в SARS-CoV-2

В этом году появился новый коронавирус SARS-CoV-2 2019 года, который стал причиной большого числа смертей. Самые последние результаты секвенирования показали, что SARS-CoV-2 имеет сходную последовательность генома на 79,5% с SARS-CoV, и вирусным рецептором для обоих является АПФ2. Команда из Техасского университета обнаружила, что SARS-CoV-2 имеет сродство к рецептору АПФ2 в 10–20 раз больше, чем SARS-CoV (Wrapp et al., 2020), что объясняет, почему у него более высокое базовое репродуктивное число. Эти результаты также указывают на патогенное сходство между двумя вирусами.

Исследования SARS-CoV подчеркнули сложность роли антител в патогенезе высокопатогенных коронавирусов (Fleming and Raabe, 2020). Вскоре после объявления вспышки COVID-19 была отмечена неоднородность тяжелых случаев в провинции Хубэй, Китай и в других регионах, и это было связано с АЗУ. Прежде чем вакцина или специфическая терапия станут доступны, плазмотерапия выздоравливающих считается полезным инструментом для исследований. Золотые сирийские хомяки считаются хорошей моделью для изучения SARS-CoV-2, поскольку они могут постоянно заражаться этим вирусом (Chan et al., 2020). Zhiwei Chen et al. использовали эту модель для исследований, и в недавнем интервью они сообщили, что в своем последнем исследовании плазмы выздоравливающих и передачи SARS-CoV-2 антитела не играли роли в патологическом повреждении легких (Li, 2020). Однако хомяки и люди в конце концов принадлежат к разным видам, поэтому результаты могут сильно отличаться между ними.

Последняя публикация о передаче крови через выздоравливающий организм человека показала удовлетворительные результаты без какого-либо ухудшения симптомов; однако были вовлечены только 10 взрослых с тяжелым заболеванием (Duan et al., 2020). В последнем исследовании, опубликованном 6 мая 2020 года, была протестирована очищенная инактивированная вакцина от вируса SARS-CoV-2. Хотя считается, что вакцины с инактивированным вирусом имеют АЗУ, результаты этого новейшего исследования, проведенного на мышах, крысах и нечеловеческих приматах, показали хорошую нейтрализацию 10 репрезентативных штаммов без АЗУ (Gao et al., 2020). Тем не менее, об использовании вакцины у людей еще не сообщалось в исследовательской работе, поэтому вопрос о том, будет ли SARS-CoV-2 вызывать АЗУ у пациентов, все еще требует дополнительной проверки. Как заявил Jiang (который внес свой вклад в вакцины и лечение коронавирусов), тестирование безопасности имеет наибольшее значение во время контратаки против нового коронавируса (Jiang, 2020).

Чтобы лучше выявить механизм SARS-CoV-2 и предоставить новые диагностические инструменты, следует рассмотреть подход «Единое здоровье» (Tilocca et al., 2020a). Мы должны работать на местном, региональном, национальном и глобальном уровнях с целью достижения оптимальных результатов в отношении здоровья, признавая при этом взаимосвязь между людьми, животными, растениями и их общей окружающей средой. Иммуноинформатический подход будет играть большую роль. Сравнивая последовательность белка шипа или белка оболочки, двух белков с высокой иммуногенностью и многофункциональными свойствами, на уровне эпитопа среди различных коронавирусов с тропизмом к разным видам, можно открыть новые пути к биологическому механизму вирусной инфекции. В исследованиях Tilocca et al., Высокое сходство спайкового белка между SARS-CoV-2 и бычьим коронавирусом / собачьим вирусом частично подтвердило возможность возникновения АЗУ во время этого эпидемического события, что может объяснить разнообразие клинических случаев внутри и за пределами Ухани. Провинция (Tilocca et al., 2020a, Tilocca et al., 2020b).

Решения для АЗУ при коронавирусе

Согласно предыдущим исследованиям, к решению проблемы АЗУ при коронавирусной инфекции можно подойти несколькими способами. Первый - контролировать дозу. Высокая доза антител может ингибировать АЗУ при MERS-CoV, не влияя на его противовирусную способность (Wan et al., 2020). Второй способ - изменить мишень антитела. Хотя блокирование связывания белков спайков коронавируса является хорошим терапевтическим подходом из-за его высокой эффективности в снижении вирусной нагрузки, связывание с антителами против спайков облегчает опосредование АЗУ. Третий подход - воспользоваться некоторыми ингибиторами. Например, ингибиторы протеазы и ингибиторы Fc играют роль в ингибировании АЗУ при MERS-CoV и SARS-CoV соответственно (Liu et al., 2019; Wan et al., 2020). Предыдущие исследования SARS-CoV показали, что адъювант усиливает иммунитет Th2-типа и снижает иммунопатологию, тем самым предполагая латентную важность адъюванта (Hotez et al, 2020). Кроме того, случай с вирусом денге также может иметь значение; например, снизить риск АЗУ путем модификации сайта связывания FcγR на Fc-части антитела. Другая трудность в этих случаях заключается в том, чтобы гарантировать ингибирование проникновения классического вируса через антитела при решении проблемы АЗУ. Возможное решение - объединить Cyclospora A и китайские фармацевтические препараты, которые обладают функцией иммунодепрессии, с коллоидными субчастицами, которые могут усилить нацеливание на макрофаги и способствовать иммуносупрессивному эффекту. Это может действовать не только путем подавления иммунного воспаления, но также против вирусов и бактерий.

Выводы и перспективы на будущее

До сих пор наше понимание АЗУ было относительно полным. Однако подробный механизм АЗУ и способы решения этой проблемы при коронавирусных инфекциях еще не полностью ясны. Из предыдущих исследований АЗУ у других коронавирусов, в частности SARS-CoV и MERS-CoV, кажется, что наличие АЗУ вызовет более серьезные телесные повреждения, в то же время фактически снизив вирусную нагрузку. Это может повлиять на результаты вакцинации. Присутствие этого феномена у этих двух коронавирусов указывает на потенциальный риск вакцинационной терапии нового коронавируса SARS-CoV-2, поскольку он имеет тот же вирусный рецептор и аналогичную последовательность генома с SARS-CoV. SARS-CoV-2 может иметь аналогичный механизм проникновения вируса и, следовательно, может иметь аналогичные механизмы АЗУ. Об этом новом коронавирусе известно не так давно, поэтому исследования в этой области еще не привели к каким-либо выводам.

Предыдущие исследования показали, что разные команды иногда по-разному объясняли АЗУ в одном и том же вирусе. Возможным важным фактором может быть позднее появление коронавирусов человека, вызывающих тяжелые симптомы. Понимание АЗУ при инфекциях SARS-CoV и MERS-CoV заняло несколько лет и до этих двух лет было относительно ясным. Исходя из этого, авторы публикации предполагают, что исследования АЗУ при этом недавно появившемся коронавирусе займут некоторое время, но выяснение этого эффекта имеет большое значение.