Случай генерализованной неонатальной артериальной кальцификации у девочки, борьба за жизнь с первой минуты
Метки: Последние публикации, УЗДГ, ЭхоКГ, генерализованная неонатальная артериальная кальцификация, генетика, дайджест, кардиология, неонатология, новости, педиатрия
Содержание:
По данным публикации в журнале Дети (Children) за сентябрь 2024: Preterm Infant with Generalized Arterial Calcification of Infancy Who Survived Due to Early Diagnosis and Appropriate Treatment with Bisphosphonates: A Case Report / Недоношенный ребенок с генерализованной артериальной кальцификацией младенчества, выживший благодаря ранней диагностике и соответствующему лечению бисфосфонатами: отчет о клиническом случае - внешняя ссылка
Генерализованная артериальная кальцификация у младенцев (Generalized Arterial Calcification of Infancy - GACI) — редкое заболевание, распространенность которого оценивается в 1 на 200 000 беременностей. GACI характеризуется кальцификацией эластичных волокон артерий и выраженной неоинтимальной пролиферацией, что приводит к артериальному стенозу, тяжелой гипертонии, одышке и сердечной недостаточности. Диагноз GACI ставится при наличии высокоинтенсивных включений в стенках артерий на УЗИ или компьютерной томографии (КТ). Диагноз подтверждается, когда молекулярно-генетическое тестирование выявляет биаллельные патогенные варианты в гене
эктонуклеотидпирофосфатазы/фосфодиэ
стеразы 1 (ENPP1) или гене АТФ-связывающей кассеты C6 (ABCC6). Однако GACI — очень редкое заболевание, которое часто остается недиагностированным. При раннем начале GACI наблюдаются такие клинические симптомы, как неудовлетворительное состояние плода, сердечная недостаточность, гипертония и водянка плода, и пациенты часто умирают от инфаркта миокарда или сердечной недостаточности в течение первых 6 месяцев жизни. В частности, крайне сложно спасти недоношенных детей с незрелой сердечной функцией.
Из всех пациентов с GACI примерно 67% имеют патогенный вариант в гене ENPP1, а 9% имеют патогенный вариант в гене ABCC6. В результате у пациентов с GACI снижены концентрации неорганического пирофосфата (PPi) в сыворотке и в артериях откладываются кристаллы гидроксиапатита кальция. Считается, что введение бисфосфоната, который структурно похож на PPi, подавляет и устраняет внутрисосудистую кальцификацию; однако в настоящее время не существует стандартной схемы лечения.
В данной работе описывается очень редкий случай недоношенного ребенка с GACI, родившегося на 30 неделе беременности, которому поставили ранний диагноз, назначили соответствующее лечение и он выжил.
Пациентка была вторым ребенком некровных родителей без семейного анамнеза заболевания. Мать пациента была 35-летней женщиной, gravida 2 para 1, и не имела истории выкидышей. Она была переведена в нашу больницу, потому что УЗИ плода показало водянку плода. Ее акушерский анамнез был без особенностей, без существенных медицинских или хирургических историй. Не было никаких отклонений от нормы на ее пренатальных осмотрах до 28 недель беременности. УЗИ плода при поступлении выявило многоводие, водянку плода и увеличение сердца. Бетаметазон был введен в качестве подготовки к преждевременным родам. Кесарево сечение было проведено на 30 неделе беременности из-за неутешительного состояния плода. Пациентка родилась с массой тела при рождении 1804 г. Оценка по шкале Апгар составила 1 и 3 на 1 и 5 минуте соответственно. Пациенту потребовалась реанимация и интубация трахеи при рождении из-за респираторного дистресс-синдрома. Дисморфических признаков не наблюдалось. Постнатальное УЗИ показало увеличение обоих желудочков и снижение сократимости сердца с высокоинтенсивными включениями в стенках аорты, легочной артерии, артериального протока и коронарной артерии. Артериальное давление было заметно высоким (69/49 мм рт. ст., верхний 95-й процентиль).
Было начато лечение с непрерывного внутривенного введения добутамина и внутривенного введения фуросемида, после чего сердечные сокращения улучшились. Однако ее артериальное давление повысилось с 4-дневного возраста (систолическое давление было более 80 мм рт. ст.), и ее сердечные сокращения соответственно снизились. Учитывая несоответствие постнагрузки, карперитид был введен в 5-дневном возрасте. Начальная доза составляла 0,05 мкг/кг/мин и была увеличена до 0,1 мкг/кг/мин, но ее артериальное давление не снизилось. С 7-дневного возраста нитроглицерин вводился в начальной дозе 0,5 мкг/кг/мин и был увеличен до 2 мкг/кг/мин, но никакого эффекта не наблюдалось, так как сердечные сокращения не улучшились.
УЗИ грудной клетки выявило усиленные высокоинтенсивные включения в стенках артерий. Высокоинтенсивные включения сохранялись и постепенно увеличивались. Была заподозрена кальцификация кровеносных сосудов и проведена КТ в возрасте 17 дней, которая выявила кальцификацию стенок артерий по всему телу. Экстраваскулярной кальцификации отмечено не было, медуллярный нефрокальциноз не наблюдался. Из-за тяжелой артериальной кальцификации пациентке был выставлен диагноз GACI.
Был проведен анализ гена ENPP1 и обнаружены два гетерозиготных варианта: c.1554G>A(p.Trp518Ter) и c.2230+1_2230+3delinsCACC. Анализ гена ENPP1 ее родителей выявил гетерозиготный патогенный вариант c.2230+1_2230+3delinsCACC в гене ENPP1 матери и c.1554G>A(p.Trp518Ter) в гене ENPP1 отца. Патогенный вариант матери был описан в литературе ранее, в то время как вариант отца является новым. Предполагается, что патогенный вариант матери производит белки ENPP1 аномального размера из-за ошибки сплайсинга, что приводит к потере функции.
У пациента была низкая концентрация PPi в сыворотке 0,11 мкМ (нормальный диапазон 2,36–4,44 мкМ). С родителями пациентки была проведена беседа и было получено разрешение на введение бисфосфоната пациентке после этической экспертизы в больнице университета Ниигата(Япония). Внутривенное введение памидроната (три инфузии по 0,25, 0,50 и 0,50 мг/кг на 18, 19 и 20 день после рождения соответственно) было проведено, поскольку общее состояние пациентки было плохим, а энтеральное питание не было установлено. После лечения памидронатом скорость фракции выброса левого желудочка улучшилась с 19% до 51%, было также начато лечение нифедипином, поскольку гипертония сохранялась. Проводились регулярные контрольные УЗИ стенок артерий, без существенных изменений со стороны высокоинтенсивных включений стенок коронарных, легочных, аортальных и почечных артерий.
Через месяц после приема памидроната ее сердечная функция снова ухудшилась. Фракция выброса левого желудочка до этого момента составляла 40%, но постепенно снижалась, и расширение левого желудочка и левого предсердия стало выраженным. Митральная регургитация, которая ранее была легкой, стала тяжелой, и наблюдалась повышенная постнагрузка. Был возобновлен прием добутамина и олпринона в возрасте 54 дней, но улучшения сердечных сокращений не наблюдалось. Обычно цикл лечения проводился бы каждые 2 месяца; однако было принято решение начать второй курс раньше, чтобы решить проблему ухудшения сердечной функции. Второй курс был начат на 3 недели раньше графика в возрасте 60 дней (0,5 мг/кг в течение 3 дней) и был изменен на пероральный динатриевый этидронат (20 мг/кг/день) в возрасте 98 дней. После второго курса памидроната в дополнение к добутамину и олпринону ее сердечные сокращения постепенно улучшились. Увеличение левого желудочка и предсердия имело тенденцию к небольшому улучшению, а митральная регургитация также стала менее выраженной. Для лечения сердечной недостаточности вводили карведилол (0,01 мг/кг/день) в возрасте 72 дней и продолжили давать добутамин до возраста 128 дней.
Артериальная кальцификация уменьшилась на контрольных снимках КТ, полученных через 3 и 5 месяцев после рождения. Наблюдались высокоинтенсивные включения артериальной стенки с помощью УЗИ, которые начали уменьшаться примерно в возрасте 3 месяцев и практически исчезли в возрасте 5 месяцев, тоже наблюдалось и на снимках КТ. Она была выписана домой через 6 месяцев после рождения на диуретиках, аспирине, антигипертензивных препаратах и этидронате. Была проведена проверка слуха с помощью автоматизированного слухового ответа ствола мозга, и потери слуха не было обнаружено. Ее осмотрел специалист по сетчатке, и ее ретинальные результаты были нормальными.
В данной публикации представлен случай недоношенного ребенка с GACI, родившегося на 30 неделе беременности, выжевшего благодаря ранней диагностике и соответствующему лечению бисфосфонатами. GACI имеет плохой прогноз, поскольку вызывает раннюю кальцификацию артериальных сосудов, что быстро приводит к гипертонии, сердечной и полиорганной недостаточности. Около 55% пациентов с GACI умирают в течение первых 6 месяцев жизни. В одном исследовании сообщалось, что 12% младенцев с GACI умирают внутриутробно, 24% умирают в возрасте менее 1 дня и 25% умирают в возрасте менее 1 месяца. Иными словами, выживают лишь немногие недоношенные дети с GACI, со сниженной сердечной функцией и емкостью сердца. Авторы статьи предположили, что в данном случае недоношенный пациент с GACI выжил по двум причинам. Во-первых, диагноз GACI был установлен рано после рождения и лечение бисфосфонатом было начато до того, как состояние заболевания ухудшилось. Во-вторых, удалось скорректировать интервал дозирования бисфосфоната в зависимости от состояния ее сердца.
GACI — редкое заболевание, которое, по оценкам, встречается у 1 из 200 000 беременностей, и не очень хорошо распознается педиатрами, акушерами и неонатологами, часто диагностируется при аутопсии, а некоторые случаи вообще остаются недиагностированными. Подозрения на GACI в данном случае были вызваны наличием клинических симптомов, таких как водянка, гипертония и сердечная недостаточность, в дополнение к появлению высокоинтенсивных включений в стенках артерий при ультразвуковом исследовании.
Артерии, которые чаще всего отмечаются как кальцинированные при GACI, — это аорта, печеночная артерия, коронарная артерия и почечная артерия. Поэтому врачи должны подозревать GACI, когда УЗИ показывает высокоинтенсивные включения в стенках этих артерий. При раннем начале GACI аналогичные результаты обнаруживаются внутриутробно. Обзор медицинских карт настоящего пациента показал, что при ультразвуковом исследовании плода было обнаружено высокоинтенсивные включения в стенке аорты. Важно заподозрить GACI, когда у пациента наблюдается необъяснимая водянка, гипертония, сердечная недостаточность и постоянные или усиленные высокоинтенсивные включения стенок артерий при ультразвуковом исследовании. Если GACI можно диагностировать пренатально, родителям можно предоставить соответствующее консультирование. Это также приведет к правильному ведению плода во время беременности и раннему началу лечения после рождения.
В данном случае бисфосфонат был назначен уже в возрасте 18 дней. Постнагрузка не снижается при GACI, если не снижается кальцификация сосудистой стенки. Поэтому обычное лечение сердечной недостаточности катехоламинами, вазодилататорами и диуретиками имеет ограниченную эффективность. Бисфосфонат является наиболее широко используемым препаратом для лечения GACI. Бисфосфонат похож на PPi по молекулярной структуре и уменьшает кальцификацию сосудов при назначении пациентам с GACI с пониженной концентрацией PPi. Выживаемость пациентов с GACI, которым назначают бисфосфонат, составляет 65%, что намного выше, чем выживаемость в 31% у пациентов с GACI, которым не назначают бисфосфонат. Поскольку более половины пациентов с GACI умирают в течение первого месяца жизни, важно раннее назначение бисфосфоната.
С другой стороны, некоторые критиковали эффективность бисфосфоната. Ferreria CR et al. 2021 сообщили, что бисфосфонат оказывал значительный эффект только при введении в течение 7 дней после рождения и не оказывал значительного эффекта при введении позже. Наоборот, это говорит о важности ранней диагностики. В данном случае введение бисфосфоната было начато в возрасте 18 дней. Действительно, нельзя исключить возможность того, что улучшение сердечной функции в этом случае было вызвано комбинированным эффектом бисфосфонатов и других препаратов. После 7 дней введения одних бисфосфонатов может быть недостаточно. Однако также верно и то, что улучшение сердечной функции наблюдалось после введения бисфосфонатов. Следовательно, бисфосфонаты могут оказывать определенный эффект на снижение сердечной нагрузки. GACI — это заболевание с плохим прогнозом, и его лечение еще не установлено. Кроме того, у новорожденных, особенно недоношенных, сердечная функция незрелая. Учитывая эти обстоятельства, следует рассмотреть возможность назначения бисфосфонатов новорожденным и недоношенным детям с GACI, даже если они оказывают небольшой эффект в снижении нагрузки на сердце.
В данном случае интервал дозирования бисфосфоната был сокращен, поскольку у пациентки ухудшилась сердечная недостаточность. Режим лечения бисфосфонатом для GACI еще не стандартизирован. Обычно используемые протоколы лечения включают пероральный этидронат (20 мг/кг/день), внутривенный памидронат (0,25 мг/кг в первый день и 0,5 мг/кг во второй и третий дни для первого курса и 0,5 мг/кг в течение 3 дней в качестве второго курса, с курсами, проводимыми каждые 2 месяца), и пероральный ризедронат (1 мг/кг/неделю). Не содержащий азота бисфосфонат этидронат является бисфосфонатом первого поколения и наиболее часто используется из-за своей близкой структуры к PPi. Этидронат, который имеет структуру, похожую на PPi, подавляет функцию остеокластов и оказывает эффект подавления кальцификации. Напротив, азотсодержащие бисфосфонаты, такие как памидронат и ризедронат, подавляют действие ферментов в мевалонатном пути, тем самым подавляя резорбцию костей остеокластами. Было показано, что этидронат подавляет фосфат-индуцированное отложение кальция более эффективно, чем азотсодержащие бисфосфонаты. Поэтому для улучшения кальцификации этидронат представляется лучшим вариантом, чем другие бисфосфонаты. Однако нет никаких отчетов, сравнивающих терапевтические эффекты азотсодержащих бисфосфонатов с эффектами не содержащих азот бисфосфонатов при лечении GACI. В этом случае не было рецидива симптомов кальцификации после перехода на этидронат, и этидронат мог способствовать улучшению кальцификации.
Были зарегистрированы некоторые случаи, когда лечение начиналось с памидроната и переходило на пероральный этидронат после стабилизации общего состояния пациента. У текущей пациентки было плохое общее состояние, и энтеральное питание не было установлено, поэтому первоначальное лечение было начато с памидроната, что снизило ее сердечную недостаточность. Хотя памидронат должен был вводиться каждые 2 месяца, сердечная функция пациентки снова ухудшилась через 1 месяц после первоначального введения памидроната. Поэтому второй курс был начат на 3 недели раньше запланированного, учитывая возможность усиления кальцификации. Впоследствии сердечная функция пациентки улучшилась, и ее перевели на пероральный этидронат. Если бы врачи подождали до рекомендуемого времени для введения второго курса памидроната, ее сердечная функция могла бы ухудшиться еще больше. При использовании памидроната следует рассмотреть возможность сокращения интервала дозирования на основе сердечной функции пациентки. Однако в данном случае энтеральное питание было установлено после первого курса памидроната.
В настоящее время продолжается клиническое исследование заместительной ферментной терапии при дефиците ENPP1. Результаты этого исследования могут привести к значительным улучшениям в будущих стратегиях лечения.
Ограничением этого отчета о случае является то, что диагноз GACI не был выставлен сразу после выявления высокоинтенсивных включений в артериальной стенке на УЗИ. Первоначально данная находка не была корректно оценена, т.к. находка УЗИ на была расценена как патологическая(*К УЗИ часто относятся с недоверием, но зачем то всё равно назнают.). Однако сохранение и усиление данной эхокартины позволило заподозрить и диагностировать GACI. Данная эхокартина, характерная для GACI, должна быть широко признана. Другим недостатком является то, что авторы не оценивали статус кальцификации с помощью КТ до начала второго курса памидроната. Было предположено, что артериальная кальцификация ухудшилась из-за снижения сердечной функции и увеличения постнагрузки. Однако, вместо предположений, стоило провести КТ-визуализацию в то время, чтобы оценить прогрессирование кальцификации(*Задним умом все крепки.).
Это случай недоношенной девочки с GACI выжевшей благодаря ранней диагностике и соответствующему лечению. GACI следует подозревать, когда на УЗИ или КТ наблюдаются высокоинтенсивные включения в артериальной стенке. Бисфосфонаты могут иметь ограниченную эффективность при GACI, но их использование следует рассматривать у новорожденных и недоношенных детей с незрелой сердечной функцией. При выборе лечения врачи должны выбирать тип бисфосфоната в зависимости от ситуации пациента. После установления энтерального питания врачи могут рассмотреть возможность назначения перорального этидроната. Необходимы стандартизовать соответствующие схемы лечения GACI.
*Также в публикации присутствуют эхограммы и снимки КТ.
*комментарии редактора
